Адренорецепторы — это молекулярные структуры клеточных мембран, лигандами для которых служат адреналин, норадреналин и близкие к ним соединения. Роль норадреналина как одного из основных медиаторов ЦНС связывают с его участием в поддержании уровня бодрствования, формированием когнитивных и адаптационных процессов.
Адренергическая система и кожные болезни
Адренорецепторы распространены в периферических органах, тканях и в ЦНС. В головном мозге норадренергические нейроны представлены главным образом в области голубого пятна, гиппокампа и в значительной части коры.
Существуют четыре основных подтипа адренорецепторов: αl,α2, β1,и β2, различающихся по чувствительности к специфическим лигандам, характеру физиологического ответа и внутриклеточных метаболических процессов, активируемых при их стимуляции.
Традиционное разделение подтипов α-адренорецепторов было основано на дифференциации постсинаптических рецепторов, опосредующих возбуждение функции (αl) и пресинаптических рецепторов, стимуляция которых сопровождается угнетением соответствующей физиологической функции (а2).
В настоящее время α-адренорецепторы разделяют не по анатомо-физиологическому принципу, а по способности к избирательному связыванию специфических лигандов, действующих независимо от пре- и постсинаптической локализации рецептора.
Агонистами для αl-адренорецепторов являются норадреналин, мезатон, метоксамин, метараминол, фенилофрин, циразолин, для а2-адренорецепторов — норадреналин, α-метилнорадреналин, клонидин, трамазолин, гуанфацин.
Конкурентным избирательным α1-антагонистом является празозин, α2-антагонистом — иохимбин; ингибируют α1-рецепторы также дроперидол, коринантин, лабеталол, α2-рецепторы — раувольсцин, лизурид и др. [Сергеев П. В., Шимановский Н. JI.1987].
Стимуляция α1-рецепторов сопровождается повышением функциональной активности кальцийзависимых реакций клетки, что может быть связано как с повышенным вхождением кальция в клетки, так и с мобилизацией высвобождения ионов кальция из внутриклеточных компартментов (митохондрий, эндоплазматической сети) посредством активации фосфоинозитидного механизма.
В основе эффектов стимуляции а2-рецепторев лежит ингибирование активности аденилатциклазы, опосредуемое взаимодействием рецептор-лигандного комплекса со специфическим ингибирующим белком мембраны [Губский Ю. И. и др. 1997].
Деление β-дренорецепторов на основные два подтипа β1и β2 основано на их избирательной чувствительности к специфическим лигандам (так же, как и деление a-адренорецепторов).
Подтип β1имеет примерно одинаковую чувствительность к адреналину и норадреналину, а β2 — большее сродство с адреналином. Агонистами β1-адренорецепторов являются преналтерол, тазолол, корвин, доксаминол, добутамин; β2-адренорецепторов — тулобутерол, ритодрин, a-метиладреналин, ипрадол, фенотерол, салбутамол, кленбутерол, мабутерол; избирательные антагонисты (блокаторы) β2-адренорецепторов — практолол, атенолол, ацебутолол, талинолол, нафетолол, бометолол; антагонисты р2-адренорецепторов — бутоксамин, а-метилпропранолол, каразолол и др. [Губский Ю. И. и др. 1997].
Взаимодействие лигандов с β-адренорецепторами происходит посредством ГТФ-связывающего белка (G-белка, «трансдуцина») и приводит к активации аденилатциклазы, что сопровождается значительным повышением внутриклеточной концентрации цАМФ и, через систему АМФ-зависимых протеинкиназ, к стимуляции соответствующих метаболических процессов и физиологических функций клетки.
На пре- и постсинаптическом уровне норадреналин взаимодействует с другими нейромедиаторами и модуляторами — ацетилхолином, дофамином, пуринами, опиоидными нейропептидами и др. [ГубскийЮ. И. и др. 1997].
Эмоции тревоги и страха, чувство беззащитности и пассивное ожидание боли иногда связывают с гиперадреналинемией, а аффекты гнева и ярости, состояния, требующие повышенного физического или умственного напряжения, — с гипернорадреналинемией.
Однако, по всей видимости, гиперкатехоламинемия отражает не столько качество, сколько интенсивность аффективного возбуждения; различные факторы, обусловливающие положительные эмоции, вызывают увеличение экскреции с мочой адреналина и норадреналина почти в такой же степени, что и воздействия, порождающие отрицательные эмоции.
Сеть биоэлектрических переключений в симпатических ганглиях с плотно расположенными нервными элементами делает возможной неспецифическую стимуляцию всей симпатико-адреналовой системы под влиянием импульса из любого участка симпатической иннервации. Гиперкатехоламинемия способствует превращению гликогена в глюкозу, выделению свободных жирных кислот и активации функционального состояния коры надпочечников.
Имеется прямая связь между выраженностью тревоги и содержанием неэтерифицированных жирных кислот в плазме крови, между концентрацией катехоламинов в крови и экскрецией 17-кетостероидов при тревожно-депрессивных состояниях [Тополянский В. Д., Струковская М. В. 1986].
Базофилы и тучные клетки несут рецепторы как для ацетилхолина, так и для адреналина. Возбуждение α-адренорецепторов усиливает выделение медиаторов воспаления, а β-адренорецепторов и холинорецепторов — тормозит. Ряд клинических проявлений аллергии (отек, сокращение гладких мышц) осуществляется через посредство адренорецепторов, локализующихся в гладких мышцах сосудов различных органов, в том числе кожи.
На эпидермальных кератиноцитах и эпителиоцитах эккринных желез расположены преимущественно р2-адренорецепторы[Goldsmith L. А. 1991;Schallreuter К. U. и др. 1995;SteinkrausV. и др. 1996]. Выявлены также al-адренорецепторы. Стимуляция β-адренорецепторов способствует дифференцировке кератиноцитов (через посредство повышения выработки цАМФ)[Goldsmith L. А. 1991;Schallreuter К. U. и др. 1995].
β-адренорецепторы локализуются на воспалительных клетках дермы[Steinkraus V. и др. 1996], так что их агонисты ингибируют выработку воспалительного ФНО-a [Bissonnette Е. Y., Befus A. D. 1996]. α- и β-адренорецепторы присутствуют в кровеносных сосудах кожи; их активация вызывает вазоконстрикцию и снижение проницаемости сосудов[Goldsmith L. А. 1991;DingZ. Q. и др. 1995; HaradaK. и др. 1996]. β-адренорецепторы присутствуют также на адипоцитах [Агпег Р. 1995].
Катехоламины дофамин, норадреналин, адреналин могут синтезироваться в самом эпидермисе[Schallreuter К. U.1995;Chang Y. Т. и др. 1996;Chang Y. Т. и др. 1997]. Синтез происходит в кератиноцитах, клетках меланомы и меланоцитах[Stowgnski A., Wortsman J. 2000]. В кератиноцитах и меланоцитах присутствует и фермент катехолметилтрансфераза, расщепляющая катехоламины[Schallreuter К. U. и др. 1996].
L-тирозин, предшественник как катехоламинов, так и меланина, тоже синтезируется в кератиноцитах и меланоцитах[Chang Y.T.udp. 1996;Schallreuter К. U., Wood J. M.1999]. Источником катехоламинов могут быть и лимфоциты[Musso N. R. и др. 1996]. Итак, в самой коже могут вырабатываться катехоламины, и, в частности, норадреналин. При этом важным источником норадреналина в коже остаются адренергические нервные волокна[Rossi R., Johansson О. 1998].
При атопическом дерматите наблюдаются вегетативные нарушения: повышенная активность α-адренорецепторов и холинорецепторов на фоне угнетения активности β-адренорецепторов. Отражением этого адренергического дисбаланса является белый дермографизм, отмечающийся у 80% больных атопическим дерматитом [Сергеев Ю. В. (ред) 2002].
Что касается псориаза, то, как показывают последние исследования, при этом заболевании возможны три варианта нарушений функционирования симпатико-адреналовой системы: 1) с несбалансированной гиперсекрецией адреналина (А-тип), 2) с гиперсекрецией адреналина и норадреналина в равных пропорциях (СМ-тип), 3) с несбалансированной гипосекрецией катехоламинов (ГФ-тип).
Выраженные иммунные нарушения выявлены у 33,3% больных с А-типом функционирования симпатико-адреналовой системы, у 37,1% лиц с СМ-типом и у 35,7% лиц с ГФ-типом. Авторы данного исследования полагают, что глубокие изменения симпатико-адреналовой системы и нарушения регуляции центральной нервной системы, особенно ее височно-лимбической области, приводят к стойким нарушениям иммунного статуса.
Выделены три группы больных псориазом в зависимости от степени иммунных и нейрогормональных нарушений: 1-я группа (13,5%) — с нормальными иммунологическими и нейрогормональными показателями; 2-я (55,6%) — с некоторыми отклонениями в иммунном и нейрогормональном статусе, 3-я группа (30,9%) — с выраженными изменениями или нарушением баланса иммунных и нейрогормональных параметров (группа повышенного риска) [Шинаев Н. Н. и др. 2000].
